Hiện trạng và viễn cảnh của liệu pháp miễn dịch tế bào CAR – T

Liệu pháp tế bào CAR - T

Cho đến gần đây, việc sử dụng liệu pháp tế bào CAR – T chỉ được giới hạn trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ, chủ yếu ở những bệnh nhân ung thư máu tiến triển. Nhưng những phương pháp điều trị này vẫn thu hút được sự chú ý của các nhà nghiên cứu và công chúng vì những đáp ứng đáng chú ý mà chúng đã tạo ra ở một số bệnh nhân, cả trẻ em và người lớn, trên cả những bênh nhân mà tất cả các phương pháp điều trị khác đã ngừng hoạt động.

Năm 2017, hai liệu pháp tế bào CAR – T đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, một cho điều trị trẻ em mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) và một cho người lớn bị u lympho tiến triển. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cảnh báo rằng, trong nhiều khía cạnh, đây vẫn còn là hiện thực mới mẻ cho các tế bào CAR – T và các dạng ACT khác, nhất là khi phải trả lời các câu hỏi về việc liệu chúng có hiệu quả đối với các khối u rắn như ung thư vú và ung thư đại trực tràng hay không.

Steven Rosenberg, Bác sĩ, Tiến sĩ, Giám đốc Nhóm Phẫu thuật tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của National Cancer Institute (NCI), một nhà tiên phong về liệu pháp miễn dịch và phòng thí nghiệm của ông cũng là đơn vị đầu tiên báo cáo điều trị bệnh ung thư thành công với tế bào CAR – T [1].

Nhưng sau nhiều thập kỷ nghiên cứu miệt mài, lĩnh vực này đã đạt đến điểm bùng phát, Tiến sĩ Rosenberg tiếp tục. Chỉ trong vài năm gần đây, tiến bộ với các tế bào CAR – T và các phương pháp ACT khác đã tăng tốc đáng kể, các nhà nghiên cứu đã có được sự hiểu biết sâu hơn về cách thức các liệu pháp này hoạt động ở bệnh nhân và chuyển kiến ​​thức thành những cải tiến trong cách chúng được phát triển và thử nghiệm.

Loại thuốc “sống”

Chuyển các tế bào CAR – T tương đương với việc “cho bệnh nhân uống thuốc sống”, theo sự ví von của Renier J. Brentjens, Bác sĩ, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering ở New York, một nhà lãnh đạo tiên phong khác trong lĩnh vực tế bào CAR.

Đúng như tên gọi của nó, xương sống của liệu pháp tế bào CAR – T  là tế bào T, con ngựa chăm chỉ của hệ thống miễn dịch vì vai trò quan trọng của chúng trong việc điều phối phản ứng miễn dịch và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh. Liệu pháp này đòi hỏi phải lấy máu từ bệnh nhân và phân lập ra các tế bào T. Tiếp theo, bằng cách sử dụng một loại virus được giải độc dược, các tế bào T được biến đổi gen để tạo ra các thụ thể trên bề mặt của chúng được gọi là thụ thể kháng nguyên khảm hay ‘CAR’ mà chúng ta vẫn nhắc tới.

Những thụ thể này là “các phân tử tổng hợp, chúng không tồn tại một cách tự nhiên,” theo Carl June, Bác sĩ thuộc Trung tâm Ung thư Abramson của Đại học Pennsylvania, trong một bài thuyết trình về các tế bào CAR – T tại Viện Y tế Quốc gia. Bác sĩ June đã dẫn đầu một loạt các thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR – T, phần lớn ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu.

Những thụ thể đặc biệt này cho phép các tế bào T nhận biết và gắn vào một protein đặc hiệu, hay kháng nguyên, trên các tế bào khối u. Tế bào CAR – T đã được phát triển để nhắm đến một kháng nguyên được tìm thấy trên các tế bào B có tên là CD19 [2] (xem phần Tạo ra một tế bào CAR – T).

Khi các tế bào T được thu thập đã được thiết kế để biểu hiện CAR đặc hiệu của kháng nguyên, chúng được nhân rộng số lượng in vitro thành hàng trăm triệu.

Bước cuối cùng là truyền các tế bào CAR – T vào bệnh nhân (trước đó là một chế độ hóa trị liệu lymphodepleting, tức là tiêu diệt các tế bào T trong cơ thể). Nếu tất cả diễn ra theo đúng kế hoạch, các tế bào được thiết kế sẽ nhân lên thêm nữa trong cơ thể bệnh nhân và với sự hướng dẫn từ thụ thể được thiết kế (CAR) của chúng, sẽ nhận ra và tiêu diệt các tế bào ung thư chứa kháng nguyên trên bề mặt.Liệu pháp tế bào CAR - T

Liệu pháp tế bào CAR-T sử dụng loại “thuốc” có nguồn gốc từ chính cơ thể người bệnh, chính là các tế bào T, sau những cải sửa nhất định, sẽ được đưa trở lại cơ thể bệnh nhân để tấn công tế bào ung thư.

Tạo ra một tế bào CAR – T

Ngày càng có nhiều liệu pháp tế bào CAR – T đang được phát triển và thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng.

Mặc dù có những khác biệt quan trọng giữa các liệu pháp này, tất cả chúng đều có chung các thành phần tương tự nhau. CAR trên bề mặt tế bào được cấu tạo từ các mảnh hay domain của các kháng thể tổng hợp. Các domain được sử dụng có thể ảnh hưởng đến khả năng thụ thể nhận biết hoặc liên kết với kháng nguyên trên tế bào khối u.

Các thụ thể dựa vào tín hiệu kích thích từ bên trong tế bào để thực hiện vai trò của mình. Vì vậy, mỗi tế bào CAR – T có các domain tín hiệu và đồng kích thích bên trong tế bào báo hiệu cho tế bào từ thụ thể bề mặt. Các domain khác nhau được sử dụng có thể ảnh hưởng đến chức năng tổng thể của tế bào.

Theo thời gian, những tiến bộ trong kỹ nghệ nội bào của các tế bào CAR – T đã cải thiện khả năng tế bào T được thiết kế để tạo ra nhiều tế bào T hơn sau khi truyền vào bệnh nhân cũng như tồn tại lâu hơn trong tuần hoàn.

Những tiến bộ cũng đã được thực hiện nhằm cải thiện thời gian cần thiết để tạo ra một lô tế bào CAR – T. Ban đầu chỉ mất vài tuần, nhưng nhiều phòng thí nghiệm hiện đã giảm thời gian xuống dưới 7 ngày.

Một lựa chọn khả thi khi mà không còn gì khác khả dĩ

Sự phát triển ban đầu của liệu pháp tế bào CAR – T đã tập trung chủ yếu vào ALL (ung thư bạch cầu cấp dòng lympho), căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em.

Hơn 80% trẻ em được chẩn đoán với ALL là phát sinh từ các tế bào B, loại ALL nổi bật nhất ở bệnh nhi, sẽ được chữa khỏi bằng hóa trị liệu chuyên sâu. Nhưng đối với những bệnh nhân bị ung thư tái phát sau khi hóa trị hoặc ghép tế bào gốc, các lựa chọn điều trị là “gần như bằng KHÔNG”, ông Stephan Grupp, Bác sĩ, Tiến sĩ, thuộc Bệnh viện Nhi Philadelphia (CHOP) cho biết.

Trên thực tế, tái phát ALL là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở trẻ em.

Tiến sĩ Grupp đã dẫn đầu một số thử nghiệm tế bào CAR – T ở trẻ em và thanh thiếu niên bị ALL tái phát hoặc không đáp ứng với các liệu pháp hiện có. Trong một trong những thử nghiệm trước đó, sử dụng tế bào CAR – T nhắm đích CD19, tất cả các dấu hiệu ung thư đã biến mất (phản ứng hoàn toàn) ở 27 trong số 30 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu, với nhiều bệnh nhân trong số này tiếp tục không có dấu hiệu tái phát lâu sau khi điều trị [3].

Những thành công ban đầu này đặt nền tảng cho một thử nghiệm lớn hơn với liệu pháp tế bào CAR – T nhắm mục tiêu CD19, được gọi là tisagenlecleucel (Kymriah ™), cho trẻ em và thanh thiếu niên mắc ALL. Nhiều bệnh nhân tham gia thử nghiệm, được tài trợ bởi Novartis, đã thuyên giảm hoàn toàn và lâu dài. Dựa trên kết quả thử nghiệm, FDA đã phê duyệt tisagenlecleucel vào tháng 8/2017.

Các kết quả tương tự đã được nhìn thấy trong các thử nghiệm các tế bào CAR – T nhắm mục tiêu CD19 do các nhà nghiên cứu thuộc Chi nhánh Ung thư Nhi khoa CCR (POB) dẫn đầu [4].

Những chuyển biến nhờ vào liệu pháp tế bào CAR – T ở trẻ em bị ALL thật tuyệt vời, theo đánh giá của ông Terry Fry, một nhà nghiên cứu chủ chốt trong một số thử nghiệm POB về tế bào CAR – T. Các tế bào CAR – T nhắm đích thụ thể CD19 ban đầu được thử nghiệm ở người lớn. Nhưng thực tế là sự chấp thuận đầu tiên là một liệu pháp cho trẻ em và thanh thiếu niên là một bước ngoặt, Tiến sĩ Fry tiếp tục. Cơ quan phê duyệt một liệu pháp mới cho trẻ em trước cả trên bệnh nhân trưởng thành, hầu như chưa từng có trong lĩnh vực điều trị ung thư, ông nói.

Tuy nhiên, cũng không thiếu dữ liệu đầy hứa hẹn về các tế bào CAR – T được sử dụng để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị ung thư máu. Các tế bào CAR – T nhắm đích thụ thể CD19 đã tạo ra kết quả mạnh mẽ không chỉ ở những bệnh nhân bị ALL mà cả ở những bệnh nhân bị u lympho. Ví dụ, trong một thử nghiệm nhỏ do NCI dẫn đầu về các tế bào CAR – T chủ yếu ở những bệnh nhân mắc u lympho tiến triển dòng tế bào B lớn khuếch tán, hơn một nửa đã có đáp ứng hoàn toàn với điều trị [5].

“Kết quả của chúng tôi cung cấp cái nhìn chân thực đầu tiên về tiềm năng của phương pháp này ở những bệnh nhân bị u lympho xâm lấn, cho đến trước thời điểm này, hầu như không thể điều trị được,” dẫn lời nghiên cứ viên chính của thử nghiệm, James Kochenderfer, thuộc Chi nhánh cấy ghép và miễn dịch thực nghiệm NCI.

Kể từ đó, những phát hiện từ một thử nghiệm lớn hơn được tài trợ bởi Kite Cosmetics (có hợp đồng nghiên cứu với NCI để phát triển các liệu pháp dựa trên ACT) đã xác nhận những kết quả trước đó [6] và tạo cơ sở cho sự chấp thuận của FDA đối với sản phẩm tế bào CAR của Kite, axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™), đối với một số bệnh nhân mắc u lympho.

Các kết quả về u lympho cho đến nay đã thành công đáng kinh ngạc, bác sĩ Kochenderfer cho biết, các tế bào CAR – T gần như chắc chắn sẽ trở thành một liệu pháp được sử dụng thường xuyên cho một số loại ung thư bạch huyết.

Những tiến bộ nhanh chóng trong sự phát triển của liệu pháp tế bào CAR – T đã vượt quá sự mong đợi của ngay cả những người sớm tin vào tiềm năng của nó.

>> Các kết quả về u lympho cho đến nay đã thành công đáng kinh ngạc, các tế bào CAR – T gần như chắc chắn sẽ trở thành một liệu pháp được sử dụng thường xuyên cho một số loại ung thư bạch huyết. Bằng chứng tiêu biểu nhất là bệnh ung thư bạch cầu cấp tính dòng lympho ở trẻ em.

Hiểu biết và kiểm soát tác dụng phụ của liệu pháp tế bào CAR – T

Giống như tất cả các phương pháp điều trị ung thư khác, liệu pháp tế bào CAR – T có thể gây ra một số tác dụng phụ đáng lo ngại và đôi khi gây tử vong. Một trong những trường hợp thường gặp nhất là hội chứng giải phóng cytokine (CRS).

Là một phần của nhiệm vụ liên quan đến miễn dịch, các tế bào T giải phóng các cytokine, chất truyền tin hóa học giúp kích thích và định hướng phản ứng miễn dịch. Trong trường hợp của CRS, có một sự giải phóng nhanh chóng và ồ ạt các cytokine vào máu, điều này có thể dẫn đến sốt cao nguy hiểm và giảm huyết áp nhanh chóng.

Trớ trêu thay, CRS được coi là một hiệu ứng “trúng đích” của liệu pháp tế bào CAR – T, sự hiện diện của nó chứng tỏ rằng các tế bào T đang hoạt động trong cơ thể. Thông thường, những bệnh nhân ở giai đoạn trầm trọng trước khi nhận tế bào CAR – T có nhiều khả năng gặp CRS nặng, bác sĩ Kochenderfer giải thích.

Ở nhiều bệnh nhân, cả trẻ em và người lớn, CRS có thể được kiểm soát bằng các liệu pháp hỗ trợ thườn quy, ví dụ steroid. Và khi các nhà nghiên cứu đã thu được nhiều kinh nghiệm hơn với liệu pháp tế bào CAR, họ đã học được cách quản lý tốt hơn các trường hợp CRS nghiêm trọng hơn.

Ví dụ, vài năm trước, nhóm nghiên cứu tại CHOP nhận thấy rằng những bệnh nhân bị CRS nặng đều có nồng độ IL-6 đặc biệt cao, một cytokine được tiết ra bởi các tế bào T và đại thực bào để đáp ứng với tình trạng viêm. Vì vậy, họ đã chuyển sang các liệu pháp được phê chuẩn để điều trị các tình trạng viêm như viêm khớp tuổi vị thành niên, bao gồm thuốc tocilizumab (Actemra®), ngăn chặn hoạt động IL-6.

Cách tiếp cận có hiệu quả, giải quyết nhanh chóng vấn đề ở hầu hết bệnh nhân. Kể từ đó, tocilizumab đã trở thành một liệu pháp tiêu chuẩn để điều trị CRS nặng. Bất kỳ liệu pháp ung thư nào cũng có tác dụng phụ nhất định, CAR – T cũng vậy. Điển hình là hội chứng tăng giải phóng cytokine, gây ra các tình trạng viêm.

Một tác dụng phụ khác có thể có của liệu pháp tế bào CAR – T  – hiệu ứng “lệch đích” –  là sự chết hàng loạt các tế bào B, hay còn được gọi là bất sản tế bào B. CD19 cũng được thể hiện trên các tế bào B bình thường, chịu trách nhiệm sản xuất kháng thể tiêu diệt mầm bệnh. Những tế bào B bình thường này cũng thường bị giết bởi các tế bào CAR – T được truyền. Để bù đắp, nhiều bệnh nhân phải điều trị bằng liệu pháp immunoglobulin, cung cấp cho họ các kháng thể cần thiết để chống lại nguy cơ nhiễm trùng.

Gần đây, một tác dụng phụ nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong khác là phù não, đã được ghi nhận trong một số thử nghiệm lớn hơn đang được tiến hành để hỗ trợ điều trị bằng phương pháp CAR – T cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tiến triển. Trên thực tế, một công ty đã quyết định dừng phát triển hơn nữa liệu pháp tế bào CAR – T đầu tiên của họ sau khi một số bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng đã chết do chứng phù não khi điều trị.

Tuy nhiên, vấn đề này dường như cũng khá hy hữu, vì các nhà lãnh đạo của các thử nghiệm khác về các liệu pháp tế bào CAR – T báo cáo không có trường hợp phù não. Cái gọi là độc tính thần kinh khác như rối loạn hoặc hoạt động giống co giật đã được quan sát thấy trong hầu hết các thử nghiệm liệu pháp tế bào CAR – T. Nhưng trong gần như tất cả các trường hợp, vấn đề này chỉ nhất thời và có thể cải thiện được, Tiến sĩ Brentjens nói.

Đã có suy đoán ban đầu rằng những chất độc thần kinh này có thể liên quan đến CRS. Nhưng mặc dù các nhà nghiên cứu vẫn đang cố gắng nắm bắt các cơ chế, ông nói thêm, “tôi nghĩ rằng hầu hết các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực sẽ đồng ý rằng hiện tượng đó khác biệt với CRS”. Các nhà khoa học đang tiếp tục tìm hiểu và cố gắng kiểm soát các tác dụng phụ để hoàn thiện hóa liệu pháp tế bào miễn dịch.

Những đích kháng nguyên mới cho liệu pháp tế bào CAR – T

Nghiên cứu về các tế bào CAR – T đang vẫn tiếp tục với tốc độ khẩn trương, chủ yếu ở những bệnh nhân bị ung thư máu, nhưng cũng cả trên những bệnh nhân có khối u rắn. Ví dụ, khi ngành công nghiệp dược phẩm sinh học đã tham gia nhiều hơn vào lĩnh vực này, số lượng thử nghiệm lâm sàng với tế bào CAR – T đã tăng lên đáng kể, từ chỉ một số vào 5 năm trước, giờ lên đến hơn 180 và vẫn tăng mạnh.

Liệu pháp tế bào CAR-THầu hết các thử nghiệm được thực hiện cho đến nay đã sử dụng các tế bào CAR – T nhắm đích thụ thể CD19. Nhưng điều đó thay đổi nhanh chóng.

Một số bệnh nhân bị ALL, ví dụ, không đáp ứng với liệu pháp tấn công CD19. Và ngay cả ở những người thể hiện áp ứng hoàn toàn, có đến một phần ba sẽ thấy bệnh của họ tái phát lại trong vòng một năm, Tiến sĩ Fry nói. Nhiều trong số các bệnh tái phát có liên quan đến các tế bào ALL không còn biểu hiện CD19 nữa, một hiện tượng được gọi là mất kháng nguyên.

Vì vậy, ở trẻ em và thanh niên mắc ALL tiến triển, các nhà nghiên cứu trong NCI’s POB đang thử nghiệm các tế bào CAR – T nhắm đến protein CD22, cũng thường biểu hiện rất cao trong các tế bào ALL. Trong thử nghiệm đầu tiên với các tế bào CAR – T nhắm vào thụ thể CD22, hầu hết các bệnh nhân được điều trị đã thuyên giảm hoàn toàn, kể cả những bệnh nhân bị ung thư tái phát sau lần đầu đáp ứng hoàn toàn với liệu pháp nhắm vào CD19 [7].

Tuy vậy, tương tự như trường hợp với các tế bào CAR – T nhắm vào thụ thể CD19, tái phát sau khi điều trị dựa trên CD22 cũng không phải là hiếm, Tiến sĩ Fry lo ngại.

Một cách tiềm năng để cải thiện thời gian hiệu nghiệm và có lẽ ít nhất là “đón đầu” tình trạng mất kháng nguyên, nếu không ngăn chặn hoàn toàn, là tấn công đồng thời nhiều kháng nguyên. Ví dụ, một số nhóm nghiên cứu đang thử nghiệm các tế bào T nhắm vào cả CD19 và CD22 trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.

Khi mà hiệu quả của việc nhắm đích thụ thể kháng nguyên CD19 trở nên kém bền vững, người ta phải xem xét việc tấn công thụ thể khác, như CD22, CD123, BCMA, hoặc tấn công tất cả chúng.

Các nhà nghiên cứu CHOP cũng đang thử nghiệm một tế bào CAR – T nhắm vào cả CD19 và CD123, một kháng nguyên khác thường được tìm thấy trên các tế bào ung thư bạch cầu. Các nghiên cứu ban đầu trên các mô hình động vật đã gợi ý rằng việc nhắm mục tiêu kép này có thể ngăn ngừa mất kháng nguyên [8].

Các đích kháng nguyên cho liệu pháp tế bào CAR – T cũng đã được xác định trong các bệnh ung thư máu khác, bao gồm đa u tủy.

Tiến sĩ Kochenderfer và các cộng sự của ông tại NCI, theo một phần của sự hợp tác với Kite, đã phát triển các tế bào CAR – T nhắm đến protein BCMA, được tìm thấy trên hầu hết các tế bào u tủy.

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu của các tế bào CAR – T nhắm mục tiêu BCMA ở những bệnh nhân bị đa u tủy tiến triển, hơn một nửa số bệnh nhân đã đáp ứng hoàn toàn với điều trị. Kite hiện đã đưa ra một thử nghiệm để kiểm tra các tế bào T nhắm vào BCMA trong một nhóm bệnh nhân lớn hơn.

Theo iceberg biên tập

 

Please follow and like us:

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

Open

Close